Home   |  İrtibat   |  Yerler
Safe Infusion Therapy (TR)
 

Araştırma ve Endüstri

1.  B. Braun Di(2-etilhekzil) tereftalat'ı satın almış ve Farklı bir kimyasal yapıya sahip olan ftalat dışı plastikleştirici olan Dioktil tereftalat'ı (DEHT veya DOTP) geliştirmiştir. DEHT veya DOTP esnek PVC için bilinen testlerde herhangi bir toksik yan etki göstermeyen tek plastikleştiricidir (bkz. Şekil 18)7, 74

2.  Artan sayıda kimyasal üreticisi tarafından alternatif plastikleştiriciler geliştirilmiş ve üretilmiştir. Bu plastikleştiriciler, örn. TOTM/TEHTM ve Hexamoll® DINCH gibi, onaylanmadan önce geniş çaplı ve etraflıca bir araştırma gereklidir.

3.  B. Braun'un da dahil olduğu çok sayıda tıbbi cihaz firması tıbbi gereçler için DEHP-PVC dışında başka materyallerle ilgili araştırmalara yatırım yapmıştır (Bkz. Şekil 19)

Alternative plastikleştirici DEHT'nin özellikleri
Di(2-etilhekzil) tereftalat (DEHT) 1975 yılından beri ticari kullanımda olan genel amaçlı bir non-ftalat plastikleştiricidir. Örneğin Coca Cola ve diğer şirketler şişeleri için başından beri DEHT'yi kullanmaktadır. PET 'teki „T“ harfi Tereftalat'ı simgeler (bkz. Şekil 20). Oyuncak endüstrisi de bu plastikleştiriciyi kullanır.

DEHT Eastman Şirketi tarafından bulunmuş ve üretilmiştir dolayısı ile de ticari isimlerinden biri Eastman 168'dir.

DEHT'nin toksisite profili
DEHT toksisite profili açısından çok çeşitli in vitro ve in vivo araştırmalarla araştırılmıştır. Oral, dermal ve oküler ve yine soluma yoluyla maruz kalma konusunda akut toksisite araştırmaları yapılmış, akut, subakut ve subkronik toksisite üzerine odaklanılmıştır. Tüm araştırmalar mükemmel bir toksikolojik profil göstermiştir.

Gelişimsel toksisite testleri gelişme sırasında erkek farelerin cinsel farklılaşmalarında bir başkalaşma göstermemiş, erkeklik organı üzerinde de etkisi olmamıştır. Östrojenik etki de görülmemiştir. Genotoksisite ve mutajenez testlerinin hepsi negatiftir. Tümör insidansı ve tümörigenisite üzerinde etkisi yoktur ve potansiyel tümörigenisitenin belirtisi olarak kabul edilen karaciğer peroksizomu indüksiyonu da olmamıştır.

4 hafta süre ile sürekli DEHT intravenöz infüzyonu yapılan erkek ve dişi sıçanlarla yapılan İyi Laboratuvar Uygulamalarına (GLP) uygun bir toksisite araştırması IV infüzyon yolu ile verilen DEHT'nin 381,6 mg/kg/gün'e kadar (NOAEL=381,6 mg/kg x gün) ve 381,6 mg/kg/gün de dahil olmak üzere advers etki olmaksızın sistemik ve bölgesel olarak tolere edildiğini gösterdi. Özellikle de DEHP toksisitesinin bilinen hedefleri olan reprodüktif dokular/organlar, böbrekler, karaciğer hepatositleri ve peroksizomları üzerinde bir etki görülmedi. 203 gönüllü ile DEHT'nin cilt tahriş potansiyelini test etmek için bir klinik araştırması yapıldı.75DEHT'nin cildi tahriş etmediği ve temas sensitizasyonuna neden olmadığı sonucuna varıldı.

Bu veriler DEHT (Eastman 168) plastikleştiricinin düşük akut toksisite kategorisinde olduğuna, esas olarak tahriş edici olmadığına ve insanlarda temas sensitizasyonuna neden olma olasılığı olmadığına işaret etmektedir.76

DEHT'nin denetim profili
DEHT Eastman 168 dünyanın her tarafında çeşitli devlet kurumları tarafından etraflıca değerlendirilmiş ve onaylanmış listelere konmuştur.

  • ABD: Food Contact Notification (FCN) tarafından çeşitli Gıda ile temas uygulamaları için kabul edilmiştir77
  • Avrupa Birliği: European Food Safety Authority (EFSA) onayı; tıbbi uygulamalarda kullanımı konulu SCENIHR incelemesi DEHT REACH tarafından CMR (reprodüksiyon için karsinojenik, mutajenik veya toksik) olarak sınıflandırılmamıştır.60DEHP içermeyen ürünler uygun sembollerle DEHP içermez olarak işaretlenebilir.
  • Almanya: “Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), (Alman Risk Değerlendirme Enstitüsü) tarafından meşrubat boruları, kapak astarı ve gıda ambalajları için plastikleştirilmiş PVC'de kullanılması onaylanmıştır
  • İsviçre: DEHT İsviçre toksik listesinde listelenmemiştir, dolayısı ile toksik olmadığı kabul edilmiştir
  • Japonya: Japan Hygienic PVC Association DEHT'yi pozitif listesinin kapsamına almıştır

Çevresel profil:
DEHT'nin suda çözünürlüğü çok düşüktür. Damıtılmış sudaki çözünürlüğü 0,4 μg/l olarak bildirilmiştir. Akuatik toksisite verileri materyalin suda çözünürlük limitlerinde veya buna yakın konsantrasyonlarda test edilen herhangi bir tür için akut veya kronik etkilere işaret etmemektedir. Bir araştırma test koşulları için çözünürlük limitinin üzerindeki büyüklüklerdeki konsantrasyonlarda yaşam üzerinde bir etkisi olmadığına işaret etmiştir. Test edilen konsantrasyonlarla yapılan araştırmalarda gelişme, üreme, kabuklanma, yumurta kuluçka randımanı gibi subletal etkiler de olumsuz etkilenmemiştir. DEHT'nin akuatik ortamda çökeltilere tutunma yönünde güçlü bir eğilimi olduğundan DEHT'nin akuatik çökeltilerde yaşayan organizmalar üzerinde advers etkileri olamayacağını göstermek için katkılı çökeltiler kullanılarak bir OECD Çökelti-su kronomiti toksisite testi yapıldı. Çökelti testi EC50'nin yöntemin önerdiği en yüksek test konsantrasyonundan daha yüksek olduğunu gösterdi.
Biyodegradasyonla ilgili olarak çalışmalar orijinal DEHT'nin % 37-56'sının 28 günde bozunduğunu gösterdi.

Bu araştırmalar DEHT'nin primer ve nihai degradasyona duyarlı olduğuna işaret etmektedir.76

Tıbbi cihazlar ve ilaç kapları için başka materyaller
PVC'nin eksikliklerini, özellikle de terapinin etkinliğini ve başarısını etkileyen sorpsiyon etkilerini akılda bulundurarak tıbbi gereçler ve ilaç kapları için başka materyaller araştırmaya tabi tutuldu. Polietilen tereftalat (PET) veya poliamid (PA) gibi daha inert polimerler daha az karşılıklı etkileşim gösterirler.78,79 Öte yandan farmasötiklerin ambalajlanması için her polimer uygun değildir. Örneğin PET sert mekanik özellikleri nedeni ile esnek tüp veya torbalar için kullanılamaz.51

Bu gibi düşünceler aynı zamanda iç katmanı polipropilen diğer dış katmanları polietilen ve polyester olan çok katmanlı folyolar gibi bileşik materyallere yönlendirdi.

Polietilen / polipropilenin sorpsiyon davranışı
her ikisi de poliolefinler sınıfına dahil olan polietilen (polietilen (PE) ve poliproplen (PP), IV kapların üretimi için uygunluğu kanıtlanmış iki materyaldir. Avrupa Farmakopesi'ne göre80 tıbbi kullanıma uygun PE'den yapılmış ilaç kapları plastikleştirici, katkı maddesi ve hazır preparata geçmesi olası bileşenler içermez. Bunlar kimyasal inerttir ve toksikolojik açıdan güvenlidir.

PVC'ye belirgin sorpsiyon gösterdikleri iyi bilinen ilaçlar grubunu temsilen örnek olarak nitrogliserin ve diazepam alternatif plastiklere karşı sorpsiyon davranışı açısından incelenmiştir. Her iki ilaç için de PE ve PP standart PVC line'lardan çok daha düşük sorpsiyon oranları göstermiştir (Bkz. Şekil 23)51

Çok sayıda başka araştırma PE / PP'nin diğer plastiklerle (Bkz. Şekil 23) karşılaştırıldığında ilaçlar üzerinde en düşük sorpsiyon potansiyelini gösterdiğini göstermiştir.81, 82, 83

Genel olarak farmasötik kap sistemlerinde kullanılan plastik materyallerin çözelti ile karşılıklı etkileşim modellemesi PP'nin ilaçlar için en düşük bağlama eğilimine sahip olduğunu, en yakın takipçisinin de PE olduğunu ortaya çıkartmıştır.84

DEHP  

 DEHP hayvanlarla yapılan çalışmalarda reprodüktif ve gelişimsel hasara yol açmaktadır. Bu araştırmalar insanla, özellikle de erkek infantlarda, çocuklarla ve gebe ve emziren kadınlarla makul bir şekilde ilişkilidir.

BBP

Araştırmalar yetişkin sıçanlardaki reprodüktif toksisitenin ve sıçan ve farelerdeki gelişimsel toksisitenin insanlara uygun olduğunun kabul edildiğini belirtmektedir.

DBP Araştırmalar maruz kalan sıçan ve farelerde gelişme toksisitesi bildirmektedir.
DINP

Çocuk ürünleri aracılığı ile çocuklarda maruz kalma da yaygındır ve çocuklar DINP içeren oyuncakları ve diğer eşyaları ağızlarına alarak yetişkinlerden 10 ila 100 kat daha yüksek düzeylere maruz kalabilirler. Toksikolojik kanıt niteliği DEHP'den daha zayıftır.

DINP Çocuklar DIDP içeren oyuncak ve objeleri ağızlarına aldıklarında yetişkinlerden daha yüksek düzeyde maruz kalma yaşarlar.

Şekil 22: Basit plastikleştiricilerin riski 56

Polietilen / polipropilenin çevreye etkileri
Tıbbi atıkların çoğu günümüzde inkinerasyona tabi tutulmaktadır. Örneğin İngiltere'de "Deponi Direktifi" klinik atıklarının deponilere atılmaması, bunun yerine inkinerasyon yoluyla bertaraf edilmesi kuralını getirmiştir. Daha önce de belirtildiği üzere PVC'nin inkinerasyon yoluyla bertaraf edilmesi her ikisi de baca gazı ve külde bulunan poliklorlanmış dibenzo[p]dioksinlerin (PCDD'lerin) ve polikarbonat dibenzo-p-furanların (PCDF'lerin) üretilmesi ve çevreye dağılması ile ilişkilidir.

Polietilen ve polipropilen tüm hidrokarbonlar gibi çok iyi yanar. Tamamen yandıktan sonra yanma ürünü olarak kalan tek artıklar toksik olmayan ve herhangi bir çevresel riske yol açmayan karbondioksit ve sudur.85

Referanslar:

Bu dış linke bağlanarak bu web sitesinden ayrılmak üzeresiniz. B. Braun açmak üzere olduğunuz web sitesinin sahibi değildir ve içeriğini de kontrol etmemektedir.

7SCENIHR opinion on the safety of medical devices containing dehp plasticized pvc or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk 2008.
 
51 Treleano A, Wolz G, Brandsch R, Welle F (3/2009)
Investigation into the sorption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative tube materials during application.
Int J harm;18;369(1-2):30-7.

56 Wargo et al.
Plastics That May Be Harmful to Children and Reproductive Health.
Environment & Human Health, Inc. 2008

60REACH - Registration, Evaluation, Authorisation of Chemicals (2007)

74Wirnitzer, U (2011) Non-Clinical Testing of the Plasticizer Di-2-ethylhexyl-terephtalate (DEHT) under Clinically relevant Conditions. ITO Symposium 15.-16. Sep 2011.

75 Wirnitzer U, Rickenbacher U, Katerkamp A, Schachtrupp A.
Systemic toxicity of di-2-ethylhexyl terephthalate (DEHT) in rodents following four weeks of intravenous exposure.
Toxicol Lett. 2011 Aug 10;205(1):8-14.

76 Unpublished data, Eastman Chemical Company.

77http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/fcnNavigation.cfm?rpt=opaListing&displayAll=true

78 Stoffers, N.H., Stoermer, A., Bradley, E.L., Brandsch, R., Cooper, I., Linssen, J.P.H., Franz, R., 2004.
Feasibility study for the development of certified reference materials for specific migration testing: Part 1. Initial migration concentration and specific migration.
Food Addit. Contam. 21, 1203–1216.

79 Stoffers, N.H., Brandsch, R., Bradley, E.L., Cooper, I., Dekker, M., Stoermer, A., Franz, R., 2005.
Feasibility study for the development of certified reference materials for specific migration testing: Part 2. Estimation of diffusion parameters and comparison of experimental and predicted data.
Food Addit. Contam. 22, 173–184.

80European Pharmacopoeia monograph 3.1.4 of the Polyethylene without additives for containers for preparations for parenteral use and for ophthalmic preparations.

81 Kaiser J., Krämer I.
Physicochemical stability of diluted trastuzumabinfusion solutions in polypropylene infusion bags.
Int J Pharm Compounding 2011 15:6 (515-520).

82 Menard C., Bourguignon C., Schlatter J., Vermerie N., Schlatter J.
Stability of Cyclophosphamide and Mesna Admixtures in Polyethylene Infusion Bags.
Annals of Pharmacotherapy 2003 37:12 (1789-1792).

83 Arsène M., Favetta P., Favier B., Bureau J., Favetta P.
Comparison of ceftazidime degradation in glass bottles and plastic bags under various conditions.
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2002 27:3 (205-209).

84 Jenke D, Couch T, Gillum A, Sadain S.
Modeling of the solutioninteraction properties of plastic materials used in pharmaceutical product container systems.
PDA J Pharm Sci Technol. 2009 Jul-Aug;63(4):294-306.

85 Römpp Lexikon Chemie, 9. Auflage 1992

Not all products are registered and approved for sale in all countries or regions. Indications of use may also vary by country and region. Product images are for reference only. Please contact your country representative for product availability and information.